En Angleterre, son professeur de mathématiques est Francisco de Miranda, l'instigateur des mouvements d'indépendance d'Amérique latine, qui influence grandement l'éducation du jeune étudiant. Très tôt, Bernardo O'Higgins devient actif dans les cercles révolutionnaires latino-américains, « la loge Lautarina ». Il regagne le Chili en 1802, après avoir fini ses études, où il gère la propriété dont il a hérité de son père. Il s'implique activement dans la diffusion clandestine des idées indépendantistes. Lorsque le processus d'indépendance est déclenché en 1810, Bernardo O'Higgins assume la responsabilité du recrutement et de l'entraînement de deux régiments militaires indépendantistes.
Il se fait vite remarquer pour son courage et son audace révolutionnaire. Après sa défaite à la bataille de Rancagua, il se réfugie en Argentine. De là, et avec l'appui du général argentin José de San Martín, il organise une incursion armée au Chili. En janvier 1817, ses troupes traversent la Cordillère des Andes le 12 février et infligent une éprouvante défaite aux forces royalistes. Le 18 février de la même année, O'Higgins est nommé Directeur suprême du Chili.
Sa principale préoccupation devient alors de déloger les dernières troupes royalistes du pays. Enthousiasmé par la tournure des événements au Chili en faveur des troupes indépendantistes, il décide de poursuivre son combat au Pérou en 1820. Cependant, la campagne séparatiste s'estompe et après un soulèvement dans le sud du pays, il est placé en garde à vue par le général Ramón Freire.
O'Higgins est finalement libéré en juillet 1823 et il quitte son pays pour l'exil accompagné de sa mère, de sa demi-sœur et de son jeune fils. Ils partent en direction du Pérou, avec l'intention de se rendre en Irlande ou en Angleterre. À son arrivée au Pérou, il constate la détresse dans laquelle se trouve le pays et décide de rester pour servir la cause de l'indépendance.
Durant son exil au Pérou, O'Higgins rencontre Simón Bolívar, figure mythique de l'indépendance des peuples d'Amérique du Sud, au moment où il prépare une offensive contre les troupes espagnoles stationnées au Pérou. O'Higgins lui demande de l'enrôler dans son armée comme simple soldat, mais Bolívar lui accorde le grade de général. Sous son commandement, il mène les troupes indépendantistes à la victoire contre les troupes monarchistes durant la bataille d'Ayacucho.
Durant les dernières années de sa vie, O'Higgins s'occupe de sa propriété au Pérou. Tout au long de son exil, sa dernière volonté demeure de retourner au Chili. En 1841, il reçoit finalement l'autorisation d'y rentrer mais, peu après, il est victime de plusieurs attaques cardiaques. L'année suivante, le gouvernement chilien lui restitue son titre de commandant en chef des forces armées, mais avant de pouvoir rejoindre pour une dernière fois sa terre natale, il meurt à Lima le 23 octobre 1842.